一文读懂 黑色素瘤的（新）特别设计治疗

荷兰药理学审计数据分析所的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（取而代之）专用疗法来进行了的系统简要，社论发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于卵巢癌，其发病百余人仍大幅增长，现有 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年猎食能力分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年猎食能力为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，手术仍是疗法的基石，但无论如何加以改进术式，只不过采用手术都较难促使提高猎食能力，必须依靠专用疗法手段。

的系统靶向疗法和免疫的系统疗法已被属实有效，数据分析者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可手术卵巢癌的之外 II/III 期动物模型，以审计（取而代之）专用疗法对预防性卵巢癌的。

专用疗法

专用疗法的动物模型主要集中于的在移到肺部 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食能力 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，均动物模型针对预防性 II 期病人或 IV 期病人。疗法方式有数病情恶本土化、免疫的系统疗法、特异病态、狂犬病、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 依赖病态剂（参见三幅 1）。

三幅 1 卵巢癌的系统疗法的发展

1． 病情恶本土化

尽管催本土化百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到病态卵巢癌的标准疗法方案，中的位猎食为 5.6～11 月底。由于既往数据分析样本量更大，DTIC 和 MTIC 的还有待促使数据分析。

2． 免疫的系统疗法

免疫的系统疗法是通过介导病人免疫的系统催本土化、促使提高免疫的系统；也来对外用癌症，广泛应用充满信心良好。由于卵巢癌是免疫的系统原病态最强的癌症之一，近数十年该领域数据分析广泛， 1995 年特异病态 a（IFNa）被核准主要用途专用疗法，2011 年开始免疫的系统检查点依赖病态剂逐渐涌现，这些免疫的系统疗法有极高的催本土化百余人、更长的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 特异病态

IFNa 疗法末期卵巢癌的优点并未获得属实，FDA 核准 IFNa 主要用途专用疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机比对 测试（RCT），该测试说明了高mg IFNa 需要顺延无病情恶本土化猎食（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对来说更大（n = 280）且数据分析说明了药物致癌极强。后来的 RCTs 和其他数据分析都未能属实 IFNa 能顺延远期无移到猎食（DMFS）和 OS。

该药物存在疑虑的另一个原因就是其更为严重的致癌功用更为严重降低了病人的猎食低质量。未来数据分析应致力于识别受益于 IFN 疗法的亚组青年人，以不必要无获益青年人接纳不必要的疗法。现有发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和溃疡型病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 打算来进行或已顺利来进行的预防性卵巢癌专用疗法的 III 期动物模型

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b比对辨别病态数据分析起始站OS, RFS, QoL, 致癌正常R顺利来进行时间20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹外用病毒

比对1年高mg重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

C

顺利来进行时间

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

检视

3 年伊匹外用病毒

比对

结果表明

起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

F

顺利来进行时间

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母外用病毒

比对

1 年高mg重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

R

顺利来进行时间

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

检视

1 年帕母外用病毒

比对

结果表明

起始站

OS, RFS

正常

R

顺利来进行时间

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹外用病毒和结果表明匹配纳武外用病毒

比对

1 年纳武外用病毒和结果表明匹配伊匹外用病毒

起始站

OS, RFS

正常

C

顺利来进行时间

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

比对

结果表明

起始站

OS, RFS, QoL, 安全病态

正常

C

顺利来进行时间

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

检视

1 年达拉菲尼或曲美替尼

比对

结果表明

起始站

OS, RFS, 安全病态

正常

C

顺利来进行时间

2018

备注

R-招募，C-废弃，F-顺利来进行，PEG-聚乙二醇本土化，IFN-特异病态，

OS-总猎食，RFS-无病情恶本土化猎食，QoL-猎食疗法

2) 狂犬病

卵巢癌狂犬病可抑止持续病态的免疫的系统催本土化以阻止移到。卵巢癌蛋白传达多种各不相同的之外外用原，最理想的狂犬病是能构成所有之外外用原供外用原递呈蛋白（APC）识别并抑止充分的免疫的系统；也。一时期外用原异质病态和抑止的免疫的系统依赖病态相对来说较弱，此时狂犬病显然更好地展现功用。

利用内皮蛋白归因于的狂犬病是典型的个体病情恶本土化法，但制备这些狂犬病耗时很长，这给同种都是狂犬病的广泛应用留下了空间。既往动物模型说明了现有的同种都是狂犬病的欠佳，有些甚至显然有害，而内皮狂犬病充满信心良好，2014 年 Wilgenhof 等利用内皮细胞体圆锥形蛋白（DC）疗法 III/IV 期术后病人，6.4 年中的位随访期过后有 1/3 病人无病猎食且超过 50% 的病人活过。

3) 外用 CTLA-4 外用体

蛋白致癌 T 蛋白之外外用原 4（CTLA-4）是免疫的系统检查点复合物依赖病态剂，CTLA-4 结合 APC 能依赖病态 T 蛋白功能，进而弱本土化病人自身的免疫的系统催本土化。伊匹外用病毒可以受阻 CTLA-4 功用，促进 T 蛋白还原和增殖。药理学医师需要警惕伊匹外用病毒的副功用，最常见的不良催本土化有数腹泻、肠癌、人体内副催本土化（如输卵管机能减退、甲圆锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲累。

2010～2011 年两项结果表明 III 期 RCTs 均说明了伊匹外用病毒显着提高 III-IV 期病人中的位 OS，28.5% 的病人癌症获得了控制。因此欧洲药品总局（EMA）于 2011 年核准伊匹外用病毒主要用途 III 和 IV 期必手术卵巢癌病人的疗法。现有有数项动物模型仍在来进行，以数据分析各不相同mg伊匹外用病毒针对各不相同应于病人的。

4) 外用 PD-1 外用体

程序病态死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白表面会的 T 蛋白共依赖病态复合物。正常组织中的 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后需要依赖病态过度的免疫的系统；也，维持免疫的系统耐受。卵巢癌蛋白传达 PD-L1 需要依赖病态 T 蛋白还原和增殖，外用 PD-1 外用体需要受阻这一功用。

相比伊匹外用病毒，外用 PD-1 外用体的副功用较极少再次发生但致癌较为，主要的副功用有数腹泻、肠癌、肝炎甚至肝衰竭、内分泌癌症、肾炎、心血管疾病减退以及皮疹、瘙痒症等肌肤致癌催本土化。

2015 年 EMA 核准外用 PD-1 外用体纳武外用病毒和帕母外用病毒主要用途疗法必手术的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 核准联合广泛应用纳武外用病毒和伊匹外用病毒疗法末期卵巢癌。数据分析属实纳武外用病毒显着提高 BRAF 野生型病人的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项之外动物模型比较外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体主要用途可手术末期卵巢癌病人的，现有测试仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 依赖病态剂

左右 50% 的卵巢癌病人存在 BRAF 甲基本土化，甲基本土化与湿热有关。介导的苏氨酸转移酶 BRAF 通过介导丝裂原还原蛋白转移酶（MAPK）通路在蛋白增殖中的展现重要功用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸转移酶。

数据分析说明了 BRAF 依赖病态剂威罗菲尼和达拉菲尼需要肇因 III-IV 期 BRAF 甲基本土化的病人归因于强烈的；也，但 6～8 月底后病人会出现耐药和癌症进展，这种耐药均是由于 BRAF 再次介导或 MEK 甲基本土化（参见三幅 2）。

联合广泛应用 BRAF 依赖病态剂和 MEK 依赖病态剂需要顺延 PFS 和 OS，增加催本土化百余人。常见的药物副催本土化有数腹水、疲累、脱发、眩晕和腹泻，BRAF 依赖病态剂还能肇因肤伤害，如皮疹、光敏、过度角本土化，甚至肌肤。

三幅 2 BRAF 依赖病态剂再次发生耐药的基本原理

取而代之专用疗法

取而代之专用疗法不仅能改善虚拟的预后，还能提高手术手术百余人和局部控制百余人，其需要通过监测催本土化和术后病理来进行审计，对取而代之专用疗法不；也的病人可以改为更合适的检视。预防性卵巢癌的取而代之专用疗法还处在一时期先决条件，以免疫的系统疗法为主，有数特异病态、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 依赖病态剂、T-VEC，之外动物模型仍在来进行中的。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被核准主要用途疗法末期卵巢癌。T-VEC 需要在蛋白中的复制并刺激这些蛋白归因于粒蛋白-巨噬蛋白集落刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）专用疗法在末期卵巢癌的良好激起了广泛的瞩目，大家都在翘首期待 III 期动物模型的可验证结果，鉴于中的后期测试辨别到的不良事件更为严重影响病人生活低质量，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要非常重视猎食低质量的审计。

察看信源地址

编辑： 汪宇慧